转译自纽约时报：11岁男孩首次通过基因治疗听到声音

这项针对特定先天性耳聋的基因治疗，即将在更小年龄的儿童中进行尝试。

Aissam Dam，11岁，是美国首位接受针对先天性耳聋基因治疗的病人，地点在费城儿童医院。

Gina Kolata 访问了费城儿童医院，与 Aissam Dam、他的父亲以及合作的研究人员进行了会面。

Aissam Dam，一名11岁的男孩，从小生活在一个完全无声的世界里。他天生就是耳聋，从未听过任何声音。在摩洛哥的一个贫困社区里，他通过自创的手语进行交流，未曾接受过正规教育。

去年，他随家人移居西班牙后，去见了一位听力专家。专家出人意料地建议，Aissam 或许适合参加一项基因治疗的临床试验。

2022年10月4日，Aissam 在费城儿童医院接受了治疗，成为美国首位接受这种先天性耳聋基因治疗的人。治疗的目的是让他能听见声音，但研究人员并不确定治疗是否有效，以及他能听到多少。

治疗结果令人欣喜，一个从未接触过声音的孩子被引入了一个全新的世界。

“我喜欢所有的声音，”Aissam 在上周的采访中通过翻译表达道。“我觉得每一种声音都很美妙。”

虽然全球有数亿人受到被定义为残障的听力损失影响，但像 Aissam 这样天生耳聋的人则较为少见。他患有一种极为罕见的otoferlin基因突变导致的耳聋，这种病症全球约有20万人受影响。

基因治疗的目标是将患者耳朵中有缺陷的 otoferlin 基因替换为一个正常工作的基因。

尽管医生们还需要多年时间来招募更多病人——包括更年轻的患者——来进一步测试这种治疗方法，但研究人员表示，对于像 Aissam 这样的患者来说，治疗的成功可能会促进针对其他类型先天性耳聋的基因治疗的发展。

这项研究被誉为具有划时代意义。迪伦·K·陈博士，加州大学旧金山分校儿科耳鼻喉科专家兼儿童通讯中心主任这样评价，尽管他并未参与这一试验。

艾萨姆所参与的这项研究得到了礼来公司及其旗下小型生物技术企业 Akouos 的支持。研究团队希望能将这项研究拓展至美国的六大研究中心。

艾萨姆的这一试验仅是目前全球正在进行或即将启动的五项类似试验中的一个，其他试验分布在中国和欧洲。

这五项研究的负责人将在 2 月 3 日的耳鼻喉科研究协会会议上共同发布他们的研究成果。

研究者指出，这些研究为基因疗法领域开辟了新的疆界，此前，基因疗法并未涉足听力损失领域。

陈博士表示：“我们从未有过能够从生物学、医学或手术上纠正内耳功能异常的根源性方法。”

尽管由 otoferlin 基因突变引起的先天性耳聋并不是最常见的类型，但众多研究者选择从这里入手是有原因的。费城儿童医院的耳鼻喉科医生约翰·A·格米勒博士解释说，这种耳聋类型可谓是触手可及的成果。

otoferlin 基因突变导致内耳毛细胞中传递声音到大脑的关键蛋白质受损。在其他引起耳聋的基因突变中，毛细胞通常在婴儿期甚至胎儿期死亡。但对于 otoferlin 引起的耳聋来说，毛细胞可以存活数年，这为用基因疗法替换受损基因提供了可行的时间窗口。

基因治疗能让孩子们恢复听力，这是一个重大进展。大约有 150 种基因突变会影响听力，但这些突变通常不会影响身体的其他部分。有趣的是，一些基因只在耳朵中才存在。

内耳是一个特殊的小空间，进行基因治疗时，这些治疗不会影响身体的其他部分。Akouos 的首席执行官兼联合创始人，同时也是 Lilly 公司基因治疗高级副总裁的 Manny Simons 这样解释。

然而，让基因进入耳蜗并不容易。耳蜗位于头骨中心附近，呈螺旋状，里面充满了液体，内壁覆盖着 3,500 个毛细胞，外围是坚硬的骨质。声音通过在耳蜗内激发液体波动来刺激这些毛细胞，从而向大脑传递声音信息。每个毛细胞对不同的声音频率都有反应，这就是我们能感受到声音丰富多彩的原因。

基因治疗的方法是使用一种无害的病毒，携带新的 otoferlin 基因，通过两滴液体精准地注入到耳蜗，从而将基因传递给每一个毛细胞。

尽管 otoferlin 基因治疗充满希望，但找到适合参加试验的患者却非常困难。

其中一个难题是对待耳聋的态度不同。

“有一部分聋人社区并不认为自己需要‘治愈’，”北卡罗来纳州威尔明顿的发展和行为儿科医生、自身也是聋人的 Robert C. Nutt 博士表示。

他还提到，一些聋人父母甚至会为他们的新生儿也是聋人而感到欣慰，因为这意味着孩子能成为他们社区的一部分。

此外，基因治疗的问题还在于，对于 otoferlin 引起的听力损失，人们通常会选择植入人工耳蜗。这种装置通过电极刺激内耳的听觉神经，帮助患者听到声音，尤其是理解语言所需的声音。但这种植入物不能完全恢复声音的丰富性，它虽然有助于听力，但并不能完全还原听觉。

大部分患有 otoferlin 聋病的婴儿在幼年时就会接受人工耳蜗手术，因此无法参加这项试验。人工耳蜗可能会改变耳蜗的结构，这或许会对基因治疗的结果造成影响。

美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准了儿童医院费城 (CHOP) 的研究，并要求研究者先从较大的孩子开始做实验，不从婴儿开始，并且只对一个耳朵进行治疗，以确保安全。

美国研究的难点在于，需要找到愿意参与研究、患有 otoferlin 聋病且未接受过人工耳蜗手术的较大年龄儿童。

艾萨姆从未装过人工耳蜗。在摩洛哥，他也没接受过任何教育来发展他的沟通技能。但是，在他 8 岁的时候，也就是三年前，他的父亲优素福·丹姆 (Youssef Dam)，一名建筑工人，在西班牙巴塞罗那找到了工作。这是艾萨姆第一次上学，他进入了一所聋人学校学习西班牙手语。不久后，他们了解到了这个基因治疗的试验。

当艾萨姆被选为第一位受试者时，礼来 (Lilly) 和 Akouos 承担了他和父亲在费城四个月的生活费，这期间艾萨姆接受了基因治疗和后续的听力测试。

礼来的西蒙斯博士表示，没有人能确定，在一个人失聪 11 年后，与耳蜗的毛细胞相连的神经细胞是否仍然完好并能正常工作。

确定给予多少剂量的新基因也是个未知数。研究人员只能依赖于对老鼠的研究。“我们是摸着石头过河，”格米勒博士说。

艾萨姆的医生表示，他的治疗效果非常惊人。在儿童医院费城的一次采访中，他的父亲通过一名翻译（他讲的是北非阿马齐格族的语言，通常称为柏柏尔语）表示，艾萨姆在治疗后不久就能听到交通噪音。两个月后，他接受听力测试，发现受治疗的耳朵听力几乎恢复正常。

但格米勒博士指出，无论基因治疗的效果有多好，研究者都认为艾萨姆可能永远无法理解或说一种语言。他解释说，大脑学习语言的关键时期大约从 2 到 3 岁开始，5 岁以后，学习口语的窗口就永久关闭了。

他还强调，即使患者永远无法学会说话，听力仍然对他们有帮助。他们可以听到交通声，知道有人在试图交流。听力也有助于阅读唇语。

随着基因治疗在 Aissam 和另一位两个月后在台湾接受同样治疗的孩子身上显示出安全性，费城的医院研究团队现在开始将目光转向更年轻的儿童。他们已经准备好对两位 3 岁的孩子进行治疗，一位是来自迈阿密的男孩，另一位是来自旧金山的女孩。这两位孩子都已经在一个耳朵中植入了人工耳蜗，而另一只耳朵将接受基因治疗。

“如果礼来公司 (Lilly) 进行的 otoferlin 基因治疗试验被证实既有效又安全，那么对于其他导致耳聋的基因将会产生巨大的兴趣。”波士顿儿童医院的耳鼻喉科医生、哈佛医学院教授 Margaret A. Kenna 博士如是说。她同时也是礼来试验的研究员。

Kenna 博士表示：“我们期待这一天已经很久了。”她补充道：“以前总有人问，‘这项技术什么时候能成熟呢？’我原本以为在我的医生生涯中都见不到基因治疗的实现。但现在，这一天终于来了。”

在其他相关研究中，中国的两项研究分别在治疗更年幼的孩子以及双耳。其中一项由中国国家自然科学基金和上海刷新基因治疗公司支持，其研究结果将于周三在《柳叶刀》杂志公布。另一项由 Otovia Therapeutics 与中国的多个项目合作进行。还有一项由 Regeneron 和 Decibel Therapeutics 赞助的研究，欧洲的研究人员目前已经治疗了一名不到 2 岁的儿童，并且只在一个耳朵进行了治疗。Sensorion 的另一项研究计划于本月启动。

在一个清晨的严寒中，Aissam 坐在 CHOP 的会议室里，通过三位翻译的协助，耐心地分享了他那不寻常的经历。他是个神态严肃的孩子，脸圆圆的，眼睛大而棕色。一位翻译为他的父亲服务，而手语团队则包括一名认证的聋人翻译 —— 一位聋人将他的手语转译成美国手语 —— 另有一名精通美国手语并能用言语表达他的想法的翻译。

他们的沟通方式虽然在一定程度上行得通，但却失去了对话的自然流畅，迫使 Aissam 只能用简短的句子或词组来回答，这在一定程度上限制了他个性的展现。

但 Aissam 还是成功地传达出了他对听觉世界的惊奇感受。

他说，最开始时嘈杂的声音和人声让他感到害怕。但随着声音世界逐渐展开在他面前，他开始对他所听到的每一种声音都充满了好奇和喜爱 —— 无论是电梯的运行声，人们的谈话声，还是理发店里剪刀的剪裁声。

还有音乐，那是他在理发时首次体验到的。

当被问及是否有什么特别喜欢的声音时，Aissam 毫不迟疑地用手语回答：

“人的声音。”

来源：https://t.co/kiQJszBbIv

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